В последние годы отмечается рост числа хронических воспалительных заболеваний, сопровождающихся дисфункцией иммунной системы. В связи с этим наблюдается интерес к разработке и внедрению в клиническую практику новых лекарственных средств — иммуномодуляторов (ИМ).

Институт иммунологии ФМБА РФ (директор — акад. РАН и РАМН, проф. Р.М. Хаитов), Москва

Автор: Н.В. Хорошилова

ИМ — лекарственные вещества, обладающие иммунотропностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы¹. В последние десятилетия они активно используются при лечении многих заболеваний. Вместе с тем результаты, получаемые при использовании ИМ, неоднозначны, что, возможно, связано с недостаточным изучением механизмов действия и эффективности, ограничениями фармакокинетики и др.

Одним из наиболее изученных ИМ в Европе является пидотимод, синтетический ИМ, представляющий собой 3-L-пироглютомат-L-тиазолидин-4-карбоксильную кислоту. Это препарат пептидной структуры, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

В России пидотимод зарегистрирован под торговым названием «Имунорикс».

Имунорикс (пидотимод) является единственным системным ИМ, включенным в классификацию ВОЗ, для использования в комплексной терапии рецидивирующих респираторных инфекций². Вместе с тем известны исследования, демонстрирующие возможность использования этого препарата и при других заболеваниях.

В настоящем обзоре приводятся результаты исследований действия Имунорикса (пидотимода) в эксперименте и клинике.

В доклинических экспериментальных исследованиях была продемонстрирована способность препарата оказывать регулирующее действие на иммунный ответ³.

Было показано, что пидотимод сохраняет способность перитонеальных макрофагов синтезировать NO и TNFα при его введении с метилпреднизолоном, в то время как введение мышам только метилпреднизолона приводило к снижению способности этих клеток к синтезу NO и TNFα⁴.

Данные о способности Имунорикса к стимуляции функциональной активности нейтрофилов ex vivo и in vivo приводятся в исследовании, в котором было показано, что введение пидотимода в дозе 200 мг/кг в течение 5 дней значительно увеличивало активность NK-лимфоцитов мышей⁵.

Другие исследователи⁶ отмечали под влиянием препарата усиление продукции интерлейкина (ИЛ) 2. Интересным является факт, что усиление синтеза ИЛ2 наблюдалось только у мышей в возрасте 24 месяцев, тогда как у 2-месячных мышей такого эффекта не наблюдалось.

Было показано, что превентивное назначение 2-летним мышам пидотимода за 10 дней до их инфицирования E. coli приводило к усилению спленоцитами синтеза ИЛ2, но не TNFα. В то время как в спленоцитах мышей, не получавших пидотимода, после введения E. coli наблюдалось усиление продукции как ИЛ2, так и TNFα⁶.

Было также установлено⁸ что введение пидотимода мышам нормализует повышенную продукцию АКТГ, стимулированную введением ИЛ1, что, свидетельствует о регуляторном влиянии этого препарата на взаимодействие иммунной и эндокринной систем.

В исследовании Coppi G. et al.⁹ было показано протективное действие Имунорикса при бактериальной инфекции у мышей. На различных экспериментальных моделях было продемонстрировано, что предварительное интраперитонеальное введение препарата в дозе 0,01−100 мг/кг в течение 5 дней способствовало увеличению выживаемости лабораторных животных после инфицирования. Кроме того, было выявлено, что пидотимод усиливает эффективность β-лактамных антибиотиков.

Группой Di Marco R. et al.¹⁰ было установлено, что профилактическое назначение пидотимода в дозе 25 мг/кг снижает смертность у мышей, инфицированных Str. pneumoniae.

В эксперименте на мышах было также продемонстрировано, что профилактическое введение препарата в течение 15 дней до инфицирования их вирусом простого герпеса и вирусом гриппа приводит к увеличению времени выживаемости животных¹¹.

Таким образом, в экспериментальных исследованиях было показано, что Имунорикс оказывает корригирующие действие на функциональную активность фагоцитов, NK-лимфоцитов, регулирует продукцию цитокинов. Выявлено протективное действие Имунорикса в отношении как бактериальных, так и вирусных инфекций.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 137 пациентов с XБ, Pozzi E. et al. ¹² показали, что назначение пидотимода в течение 7 дней совместно с антибиотиком, а затем 8 дней в виде монотерапии в дозе 800 мг дважды в день достоверно способствовало сокращению длительности обострения XБ.

Аналогичные результаты представлены в другом исследовании¹³. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании препарат назначали в виде монотерапии для профилактики обострений XБ. Пидотимод или плацебо назначали 181 больному с XБ в дозе 800 мг в день в течение 60 дней и затем наблюдали за пациентами также в течение 60 дней. Было показано, что за время лечения и последующего наблюдения прогрессивно снижалась частота обострений XБ с высокой степенью достоверности (p<0,001).

В работе¹⁴ пидотимод или плацебо назначали для профилактики обострений XБ в течение 60 дней и наблюдали за больными в течение 90 дней. Было показано, что пидотимод способствует уменьшению длительности и количества эпизодов обострений, а также снижается потребность в антибиотиках для купирования обострений ХБ.

При изучении влияния пилотимода на функциональную активность Т-лимфоцитов периферической крови у больных ХОБЛ (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовали 52 пациента) было установлено, что пилотимод потенцирует функциональную активность Т-лимфоцитов. Полученный эффект отмечался с 15-го дня лечения и продолжался в течение 5 недель⁵.

Изучению эффективности применения пидотимода у детей, начиная с 3-летнего возраста, посвящено наибольшее количество исследований. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании влияния пилотимода на рецидивирующие фаринго-тонзиллярные инфекции у 416 детей было установлено, что использование пидотимода достоверно снижает количество, длительность и тяжесть этих инфекций. Указанный эффект наблюдался как во время лечения (пидотимод или плацебо в дозе 400 мг в течение 30 дней), так и в последующие 3 месяца наблюдения¹⁶.

Аналогичные результаты получены в другом исследовании¹⁷, в котором назначение пидотимода или плацебо начинали по 800 мг/сут в течение 15 дней, затем по 400 мг/сут в течение 2 месяцев. Последующее наблюдение за пациентами также проводилось в течение 3 месяцев.

В работе¹⁸, подводящей итоги двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности пилотимода, проведенных в 69 медицинских центрах (748 детей), было продемонстрировано, что пилотимод достоверно способствует снижению частоты, тяжести и длительности повторных респираторных инфекций. Аналогичные результаты приводятся и в работе^19.

Мета-анализ, проведенный группой мексиканских исследователей²⁰, также показал эффективность пилотимода при лечении детей с рецидивирующими респираторными инфекциями.

В некоторых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях наряду с клинической эффективностью пилотимода у детей выясняли и возможности его влияния на иммунные параметры пациентов.

Так, в работе Aivazis V. et al.²¹ было показано, что при назначении пилотимода (в дозе 800 мг/сут в течение 15 дней, а затем — по 400 мг/сут еще в течение 20 дней) наблюдалось прогрессивное улучшение клиренса респираторного эпителия в течение 9 месяцев наблюдения.

При изучении действия пилотимода у 120 детей в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что наряду с положительным клиническим эффектом у детей, получавших пилотимод, наблюдалось также и улучшение функциональной активности нейтрофилов крови, что выражалось в усилении нейтрофильного хемотаксиса²².

В работе Carredu P. et al.²³ отмечено, что при назначении 50 детям с рецидивирующими респираторными инфекциями пидотимода или плацебо (в дозе 800 мг/сут в течение 20 дней) нормализация иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4+/CD8+) происходила только у детей, получавших пидотимод.

Известно, что генетические дефекты часто сопровождаются дисфункцией иммунной системы²⁴. Так, при синдроме Дауна наряду с нарушением психического развития отмечаются частые респираторные инфекции. В исследовании²⁵ было показано, что профилактическое использование пидотимода у детей с синдромом Дауна (по 400 мг/сут в течение 3 мес) позволило сократить у них количество эпизодов респираторных инфекций.

Во всех приведенных работах отмечается очень хорошая переносимость пидотимода.

В работе Rimoldi R. et al.²⁶ изучались безопасность и эффективность применения пидотимода у больных атопической бронхиальной астмой (БА). Плацебо или пидотимод назначали по 800 мг 2 раза в день в течение 4 недель. Было показано, что пидотимод не влияет на реактивность бронхов у больных БА. Авторы также отмечают хорошую переносимость препарата.

Исследование, проведенное Vargas Correa J.B. et al.^27, показало, что использование пидотимода у детей, страдающих аллергическим ринитом и/или БА в сочетании с частыми респираторными инфекциями, позволило сократить количество и длительность респираторных инфекций. Обострений аллергических заболеваний за время лечения и наблюдения не отмечалось.

В работе²⁸ было выявлено, что инкубация пидотимода с мононуклеарами периферической крови снижает экспрессию CD30 на лимфоцитах детей с атопической БА. Известно, что повышение экспрессии CD30 на Т-лимфоцитах ассоциируется с дифференцировкой Т-хелперов по Th2-типу^29. Таким образом, пидотимод может способствовать нормализации соотношения Th1/Th2-лимфоцитов у больных атопической БА.

В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных Clemente E. et al.³⁰, было показано, что включение пидотимода в комплексную терапию детей с рецидивирующими инфекциями мочевой системы (ИМС) приводит к уменьшению длительности и тяжести рецидивов ИМС. Уменьшение клинических симптомов воспаления в группе, получавшей пидотимод, сопровождалось улучшением иммунологических показателей — увеличением % фагоцитоза и возрастанием хемотаксиса нейтрофилов. В группе, получавшей пидотимод, отмечено уменьшение рецидивов ИМС на 69%. Авторы этого исследования также отметили хорошую переносимость препарата.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Guerra B. et al.³¹, было установлено, что у женщин с папилломатозом вульвы лечение пидотимодом по 800 мг внутрь в течение 3 месяцев приводило к достоверной регрессии папилломатоза. Так, полная регрессия папилломатоза была отмечена у 66,7% женщин, получавших пидотимод, по сравнению с 31,8% в группе, получавшей плацебо.

В работе Di Renzo M. et al.³² было показано, что при инкубации пидотимода с моноцитами периферической крови онкологических больных отмечалось увеличение их функциональной активности и продукции ИЛ2.

Benetti G. et al.³³ провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучение переносимости пидотимода и его влияния на иммунные параметры у онкологических больных. Пидотимод или плацебо назначали 16 пациентам с онкопатологией, 16 пожилым больным с различными иммунодефицитными состояниями и 11 здоровым добровольцам.

• Пидотимод назначали 2 раза в день в дозах 50, 100, 200 мг в виде внутримышечных инъекций.
• В качестве плацебо использовали инъекции с физиологическим раствором. Все пациенты хорошо переносили введение пидотимода.

Препарат оказывал наибольшее влияние на параметры иммунитета в дозе 400 мг/день.

Как видно из приведенных данных, синтетический ИМ Имунорикс (пидотимод) является эффективным препаратом, который можно использовать как в период обострения инфекционно-воспалительных заболеваний, так и в период ремиссии с целью профилактики рецидивов болезни.

Таким образом, Имунорикс (пилотимод) является перспективным ИМ, открывающим новые возможности в лечении больных с вторичной дисфункцией иммунной системы.